Ketogenik parhez: Altsgeymer kasalligiga qarshi kurashda tengsiz yondashuv
Taxminiy o'qish vaqti: 30 daqiqa
Muallif eslatmasi: 16 yillik xususiy amaliyot tajribasiga ega boʻlgan litsenziyalangan ruhiy salomatlik boʻyicha maslahatchi sifatida men soʻnggi olti yil davomida ruhiy kasalligi va nevrologik kasalliklari boʻlgan shaxslarni ketogenik parhezga oʻtkazishga sarfladim. Ushbu maqolani yozish uchun menga uzoq vaqt kerak bo'ldi va nima uchun ekanligini bilmayman. O'ylaymanki, mening shaxsiy sog'ligim tarixida kognitiv buzilishlardan aziyat chekkan odam sifatida, bu post hissiy va ob'ektiv bo'lish qiyin bo'lgan. Menda Altsgeymer kasalligi yo'q edi (xudoga shukur), lekin menda kimningdir kognitiv nuqsoni bor edi 1-bosqich Altsgeymer kasalligi. Bundan tashqari, ruhiy salomatlik bo'yicha maslahatchi sifatida men o'z yaqinlarining ushbu kasallik tufayli ulardan uzoqlashishini kuzatayotgan bemorlar bilan o'tiraman. Ushbu mavzu bo'yicha tadqiqot 2021 yil sentyabr oyida men ushbu blogni boshlaganimga qaraganda ancha oldinda. “Ketogenik parhez: Altsgeymer kasalligiga qarshi kurashda beqiyos yondashuv” sarlavhasini yaratishda o'zim aytgan kuchli da'voga shunchalik ishonchim komilki. Va endi, ich-ichimdagi bir narsa menga vaqt kelganini aytadi. Men ushbu blog maqolasini kimdir (siz kabi) topib, o'zi yoki sevgan kishi uchun kasallikning rivojlanishini sezilarli darajada sekinlashtirish yoki to'xtatishning kuchli usulini bilib oladi degan umidda yozyapman.
Kirish
Men Altsgeymer kasalligi nima ekanligini yoki uning tarqalish darajasiga kirmoqchi emasman. Agar siz ushbu postga tashrif buyurayotgan bo'lsangiz, bu erda davolanishning yaxshiroq variantlari haqida bilib olishingiz mumkin va vaqt juda muhimdir. Demans kabi neyrodegenerativ jarayonlar vaqtga sezgir sharoitlardir. Asosiy sabablarni davolash uchun qancha uzoq kutsangiz, shunchalik ko'p zarar etkaziladi. Shunga qaramay, birinchi navbatda mavjud davolash usullari va ularning kamchiliklari bilan tanishish muhimdir. Ushbu bilim sizni ketogenik parhezning siz yoki yaqinlaringiz uchun mumkin bo'lgan afzalliklari bilan taqqoslash imkonini beradi.
Altsgeymer kasalligini davolashning hozirgi usullari juda qiyin emas. Hozirgi vaqtda tasdiqlangan dorilar - odatda xolinesteraza inhibitörleri va NMDA retseptorlari antagonistlari - asosan neyrodegenerativ jarayonni qo'zg'atuvchi asosiy kasallik mexanizmlarini bartaraf etish o'rniga simptomlarni boshqarishga qaratilgan.
Donepezil (Aricept), Rivastigmin (Exelon) va Galantamin (Razadyne) kabi xolinesteraza inhibitörleri. Ushbu dorilar Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarda tez-tez kamayadigan xotira va idrokda ishtirok etadigan neyrotransmitter - atsetilxolinning parchalanishini sekinlashtirish orqali ishlaydi. Umumiy nojo'ya ta'sirlar orasida ko'ngil aynishi, qusish va diareya bo'lishi mumkin.
Memantin (Namenda) kabi NMDA retseptorlari antagonistlari. Ushbu dori xotira va o'rganishda rol o'ynaydigan boshqa neyrotransmitter glutamat faoliyatini tartibga solish orqali ishlaydi. Glutamatning haddan tashqari faolligi hujayralarga zarar etkazishi mumkin, bu Memantin oldini olishga yordam beradi. Mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarga bosh aylanishi, bosh og'rig'i va tartibsizlik kiradi.
Ushbu dorilar xotira buzilishi va tartibsizlik kabi ba'zi alomatlar uchun vaqtinchalik yordam berishi mumkin bo'lsa-da, ular ko'pincha kasallikning rivojlanishini to'xtatish yoki hatto sekinlashtirishda juda qisqa bo'ladi. Bundan tashqari, ushbu dorilar ko'ngil aynish va diareyadan tortib yurak ritmining jiddiy buzilishlariga qadar bo'lgan bir qator yon ta'sirga ega.
Ammo anti-amiloid beta (Ab) dorilar va'dasi haqida nima deyish mumkin? Bular shifo sifatida va'da qilingan va agar biz biroz uzoqroq tursak, bu mo''jizaviy dori Altsgeymer kasalligini tuzatadi. To'g'rimi?
Anti-Ab preparatlari bilan davolangan engil kognitiv zaif ishtirokchilar Altsgeymer demensiyasiga xos bo'lgan miya hajmiga nisbatan ular davolanmagandan 8 oy oldin sezilarli regressiyaga ega bo'lishi taxmin qilingan.
Alves, F., Kalinowski, P. va Ayton, S. (2023). Anti-b-amiloid preparatlari sabab bo'lgan tezlashtirilgan miya hajmini yo'qotish: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. nevrologiya, 100(20), e2114-e2124. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207156
Ushbu dorilar uzoq muddatli miya sog'lig'iga putur etkazadi. Xo'sh, nega dunyoda biz buni Altsgeymer kasalligi uchun ishlatamiz? Va nega nevrologlar bemorlarga Altsgeymer kasalligining alomatlarini davolash uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilishning cheklovlari va xavfi to'g'risida etarli ma'lumotli rozilik bermaydilar? Semptomlarni vaqtincha engillashtirish uchun biz kasallikning umumiy traektoriyasini beixtiyor kuchaytirishimiz mumkin.
Keyingi bo'limlarda biz Altsgeymer kasalligi asosidagi patologik jarayonlarni chuqurroq o'rganamiz va ketogenik parhez bu mexanizmlar bilan qanday o'zaro ta'sir qilishi mumkinligini va nima uchun siz yoki sevgan insoningiz uchun potentsial davolash sifatida bu haqda bilishga mutlaq huquqingiz borligini o'rganamiz. .
Altsgeymer kasalligida miya gipometabolizmini hal qilish: ketogenik parhezdan foydalanish
Altsgeymer patologiyasining markazida miya gipometabolizmi deb nomlanuvchi hodisadir. Keling, bu atama nimani anglatishini yaxshiroq tushuntiraman.
Miya gipometabolizmi miya hujayralari uchun asosiy energiya manbai bo'lgan glyukozani qabul qilish va undan foydalanishning kamayishi bilan tavsiflangan miyada metabolik faollikning pasayishi holatini anglatadi. Bu halokatli metabolik sekinlashuv shunchaki energiya etishmasligi emas, lekin bu etarli darajada halokatli bo'lar edi. Bu neyron funktsiyasini buzadigan va miya hujayralari o'rtasidagi aloqani buzadigan zararli ta'sirlar kaskadini qo'zg'atadi.
Neyronlar energiyaga juda bog'liq; hatto engil energiya tanqisligi ham ularning ishlash qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin. Yonilg'i uchun glyukozadan foydalanish qobiliyati bo'lmasa, ular signallarni uzatishda samarasiz bo'ladi va o'rganish va xotira uchun zarur bo'lgan yangi ulanishlarni yaratish qobiliyati buziladi. Vaqt o'tishi bilan barqaror gipometabolizm neyronlarning yo'qolishiga va keyinchalik miya hajmining pasayishiga (miyaning qisqarishiga) olib kelishi mumkin, bu ikkalasi ham kognitiv pasayish va Altsgeymer kasalligi kabi holatlar bilan bog'liq alomatlar paydo bo'lishiga yordam beradi. Demak, miya gipometabolizmi turli neyrodegenerativ kasalliklar patogenezida asosiy omil hisoblanadi.
Oxirgi jumla siz uchun to'g'ri kelmagan bo'lsa, aniq aytaman.
Bu ilmiy jamoatchilikda munozara yoki bahs mavzusi emas. Miyani tasvirlash bo'yicha tadqiqotlar doimiy ravishda Altsgeymer miyasining ba'zi joylarida glyukoza so'rilishini kamaytirishni ko'rsatdi. Ko'plab ekspertlar tomonidan o'tkazilgan tadqiqotlar metabolik faollikning pasayishini Altsgeymer kasalligini tavsiflovchi kognitiv pasayish va xotira yo'qotish bilan bog'ladi.
Bu faraziy bog'lanish yoki oddiy bog'liqlik emas, balki kasallik patologiyasining qat'iy tasdiqlangan jihati. Demak, miya gipometabolizmi Altsgeymerning yon ta'siri yoki natijasi emas; bu kasallik jarayonining asosiy qismidir.
Ushbu rad etib bo'lmaydigan dalillarga duch kelganda, miya gipometabolizmiga qaratilgan maqsad Altsgeymer kasalligi bilan kurashishda muhim, shubhasiz, eng muhim strategiya sifatida namoyon bo'ladi. Shunga qaramay, kasallikning rivojlanishidagi asosiy roliga qaramay, miya gipometabolizmi Altsgeymer kasalligi uchun hozirgi dori-darmonlar yoki standart davolash usullari bilan hal qilinmagan.
ADda gipometabolik miya tuzilishi
Yuqorida aytib o'tilganidek, ADda bu metabolik buzilish, ayniqsa, xotira va kognitiv funktsiyalar uchun muhim bo'lgan miyaning o'ziga xos hududlarida namoyon bo'ladi. Tez-tez ta'sir qiladigan ikkita mintaqa parietal lob va posterior singulat korteksdir.
Miyaning orqa tomoniga yaqin joylashgan parietal lob turli vazifalar, jumladan, fazoviy navigatsiya, diqqat va tilni qayta ishlash uchun javobgardir. Uning buzilishi bu vazifalarni bajarishda qiyinchiliklarga olib kelishi mumkin, bu oson yo'qolib ketish, e'tiborni saqlab qolish uchun kurash yoki nutqni o'qish yoki tushunishda muammolarga olib kelishi mumkin.
Miyaning o'rtasida joylashgan posterior singulat korteks xotirani tiklash va kognitiv nazoratda muhim rol o'ynaydi. Ushbu sohadagi disfunktsiya ma'lumotni eslab qolish va qaror qabul qilishda qiyinchiliklarga olib kelishi mumkin, bu ADning o'ziga xos belgilaridir.
Ushbu hududlarning glyukozadan samarali foydalanish qobiliyati pasayganligi sababli, ularning ushbu muhim vazifalarni bajarish qobiliyati ham pasayadi va bu ADda ko'rilgan kognitiv pasayishga sezilarli hissa qo'shadi.
Ammo men sizga Altsgeymer kasalligida miyaning bir nechta sohalari gipometabolik bo'lib qoladi, degan taassurot qoldirmoqchi emasman.
Altsgeymer kasalligida miya gipometabolizmi bir soha bilan chegaralanib qolmaydi, aksincha, u progressiv tarzda namoyon bo'lib, vaqt o'tishi bilan turli hududlarga ta'sir qiladi. To'g'ri bo'lsa-da, parietal lob va posterior singulat korteks eng erta va eng og'ir ta'sir ko'rsatadi, kasallik o'sib ulg'aygan sayin, miyaning boshqa sohalarida ham glyukoza iste'moli va undan foydalanish kamayadi.
Ta'kidlash joizki, qaror qabul qilish, muammolarni hal qilish va hissiy nazorat kabi ijro etuvchi funktsiyalarimiz uchun joy bo'lgan frontal lob kasallikning keyingi bosqichlarida gipometabolik bo'lib qoladi. Frontal lobdagi bu metabolik pasayish xatti-harakatlarning o'zgarishiga, mulohazaning buzilishiga va muntazam ishlarni bajarishda qiyinchiliklarga olib kelishi mumkin.
Ammo miya gipometabolizmi muammosi shunchaki to'xtab qolmaydi.
AD miyasida glyukoza gipometabolizmi
Kalani, K., Chaturvedi, P., Chaturvedi, P., Verma, VK, Lal, N., Awasthi, SK, & Kalani, A. (2023). Altsgeymer kasalligida mitoxondrial mexanizmlar: terapevtik izlanishlar. Bugungi kunda giyohvand moddalarni topish, 103547. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103547
Bu asosan energiya almashinuvining pasayishi bilan bog'liq ... bu mitoxondriyal disfunktsiya AD rivojlanishida muhim rol o'ynashini anglatadi.
Altsgeymer kasalligida miya gipometabolizmi dastlabki zararlangan hududlardan tashqariga yashirincha tarqaladi va asta-sekin deyarli butun miya yarim korteksini, yuqori darajadagi funktsiyalarni bajaradigan miyaning eng tashqi qatlamini qamrab oladi. Miyaning xotira epitsentri bo'lgan hipokampus joylashgan temporal lob alohida ahamiyatga ega. Ushbu hududlarda metabolik faollik susayganligi sababli, Altsgeymer bilan bog'liq alomatlar, masalan, xotira yo'qolishi tobora ko'proq namoyon bo'ladi. Ushbu metabolik buzilishning keng tarqalganligi ushbu muammoga qarshi kurashishning muhim ahamiyatini ta'kidlaydi.
Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi (NCBI) ma'lumotlar bazasining nashriga ko'ra, tadqiqotchilar miyaning muayyan hududlarida glyukozadan foydalanishning kamayganini kuzatdilar, bu miya gipometabolizmini ko'rsatadi. Ushbu hodisa Altsgeymer kasalligi bilan bog'liq alomatlar etarlicha jiddiy namoyon bo'lishidan kamida 15 yil (ehtimol 30 yil) oldin sodir bo'ladi. Alsgeymer kasalligining odatiy namoyon bo'lishidan o'n yil yoki undan ko'proq vaqt oldin, jumladan, engil kognitiv buzilish xavfini baholash uchun miya tasviri va orqa miya suyuqligi tahlilidan foydalanish imkoniyati mavjud bo'lsa-da, shifokoringiz tez orada ushbu darajadagi testni taklif qilishini kutmang. . Hozirgi vaqtda tibbiyot muassasasi sizning dastlabki kognitiv alomatlaringizni ularni taklif qilish uchun jiddiy qabul qilmaydi.
Yaxshiyamki, bizda ketogenik parhez bor - tom ma'noda metabolik miya terapiyasi.
Ketoz holatini qo'zg'atish organizmning energiya manbasini glyukozadan yog 'kislotalariga o'tkazadi, ular beta-gidroksibutirat va atsetoatsetat kabi keton tanachalariga bo'linadi.
Keton jismlarining mitoxondrial energiya almashinuvini barqarorlashtirish qobiliyati uni mos keladigan vositachi qiladi.
Sridxaran, B. va Li, MJ (2022). Ketogenik parhez: Altsgeymer kasalliklari va uning patologik mexanizmlarini boshqarish uchun istiqbolli neyroprotektiv kompozitsiya. Hozirgi molekulyar tibbiyot, 22(7), 640-656. https://doi.org/10.2174/1566524021666211004104703
Ushbu ketonlarning ikkitasi, beta-gidroksibutirat va atsetoatsetat, miyadagi disfunktsional glyukoza almashinuvini chetlab o'tishda kulgili darajada samarali. Ular miya hujayralari tomonidan yoqilg'i sifatida tez va samarali tarzda qabul qilinishi mumkin va shu bilan miyaning energiya ta'minotini jonlantiradi.
B-HB ham, atsetoatsetat ham atsetil-KoA ni kamaytirish uchun glikolizni chetlab o'tadi, keyinchalik u Krebs sikliga o'tishi mumkin va shu bilan miyada energiya mavjudligini oshirishi mumkin. ADda miya ketonning so'rilishi buzilmaydi, bu KB ni hayotiy muqobil energiya manbai qiladi.
Chju, X., Bi, D., Chjan, Y., Kong, C., Du, J., Vu, X., … va Qin, H. (2022). Inson kasalliklari uchun ketogenik parhez: asosiy mexanizmlar va klinik qo'llash potentsiali. Signal uzatish va maqsadli terapiya, 7(1), 11. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00831-w
Bu tuyg'ularning barchasi nazariymi? Hech qisi yo'q; tashvishga o'rin yo'q. Tadqiqotda keton jismlaridan faqat bittasini quyishdan so'ng miya tom ma'noda energiya bilan yonayotgani haqidagi ushbu videoni tomosha qilishingizni tavsiya qilaman.
Ammo siz miyaga glyukoza kerakligini aytishgan! Agar uglevodlarni shunchalik kamaytirsak, menga yoki mening sevganimga nima bo'ladi? Sizning miyangiz tanangizga kerak bo'lgan barcha glyukozani ishlab chiqaradi glyukoneogenez, bu uni to'g'ri miqdorda va jadvalda ta'minlaydi. Aslida, juda ko'p uglevodlarni iste'mol qilish miya gipometabolizmi muammosini yaratishga yordam bergan bo'lishi mumkin.
Agar siz yoki sizning yaqinlaringiz uzoq vaqt davomida uglevodlarni iste'mol qilishni cheklab qo'ysangiz, tanangiz ketonlarni ishlab chiqarish uchun siz iste'mol qilgan parhez yog'larini ham, tanadan yoqib yuboradigan yog'larni ham ishlatadi. Agar kimdir to'yib ovqatlanmasa yoki vazni past bo'lsa, bu energiyani ushlab turish va har qanday vazn yo'qotish potentsialini minimallashtirish uchun dietadagi yog'larni ko'paytirishni anglatadi.
Keton tanasi bo'lgan b-gidroksibutirat (bOHB) miya yoqilg'isi sifatida oksidlanadi.
Achanta, LB va Rae, CD (2017). Miyadagi b-gidroksibutirat: bitta molekula, bir nechta mexanizmlar. Neyrokimyoviy tadqiqotlar, 42, 35-49. https://doi.org/10.1007/s11064-016-2099-2
Biz miya metabolizmi va miya energiyasi haqida gapirayotganimiz sababli, ketogenik parhezlar muqobil yoqilg'i manbasini ta'minlash orqali nafaqat miya energiyasini qutqarishini bilishingiz kerak. Ular, shuningdek, molekulyar signalizatsiya organlaridir.
Va bu energiyaga taalluqli ekan, shuni bilishingiz kerakki, ular ko'proq mitoxondriyalarni (hujayralarning elektr stantsiyalarini) yaratishga imkon beradigan gen yo'llarini aylantiradi, shuningdek, mavjud quvvat markazlarining (mitoxondriyalar) yanada samarali ishlashi va yaxshi ishlashiga imkon beradi. Siz tasavvur qilganingizdek, bu Altsgeymerning energiya ishlab chiqarish bilan kurashayotgan miyasi uchun juda ko'p foydali va shifobaxsh ta'sirga ega.
Doimiy ravishda keton tanalari mitoxondriyalarni va ularning hujayra energiya gomeostazidagi rolini saqlaydi.
Dilliraj, LN, Schiuma, G., Lara, D., Strazzabosco, G., Clement, J., Giovannini, P., … & Rizzo, R. (2022). Ketozning evolyutsiyasi: klinik sharoitlarga potentsial ta'sir. Oziqalar, 14(17), 3613. https://doi.org/10.3390/nu14173613
Xudoyim, ketogenik parhezlarning miya gipometabolizmini to‘g‘rilashga qodir bo‘lgan yagona ta’siri xudojo‘ylik emasmi? Biz hozirda standart tibbiy xizmat sifatida ishlatadigan barcha dori-darmonlardan ko'ra, bu bitta ta'sir o'z-o'zidan yaxshiroq davo bo'lmaydimi? Ha! Bu mutlaqo bo'lardi. Va men ushbu maqolani shu bilan qoldiraman va sizni (yoki yaqinlaringizning) shifo sari yo'llayman. Ammo, aslida, ketogenik parhez Altsgeymer kasalligining rivojlanishini sekinlashtirish yoki to'xtatishda juda muhim bo'lgan qo'shimcha ta'sirlar mavjud. Ularning barchasini bilishingizni istayman.
O'qishni davom eting.
Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress: ketogenik quvvatdan foydalanish
Mitoxondriyal funktsiyaning buzilishi oksidlanish stressining (OS) drayveri ekanligini hisobga olsak, oksidlovchi stress Altsgeymer kasalligida (AD) kasallik jarayonini qo'zg'atadigan narsaning bir qismi ekanligi ajablanarli emas.
Darhaqiqat, ko'plab dalillar shuni ko'rsatadiki, OS ADda simptomlar paydo bo'lishidan oldin sodir bo'ladi va oksidlanish shikastlanishi nafaqat miyaning zaif hududlarida, balki periferik hududlarda ham aniqlanadi.
Sharma, C. va Kim, SR (2021). Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress va proteinopatiyani bog'lash. Antioksidantlar, 10(8), 1231. https://doi.org/10.3390/antiox10081231
Ushbu atama uchun yangi bo'lganlar uchun oksidlovchi stress tanamizda reaktiv kislorod turlari (ROS) deb ataladigan zararli molekulalar va ulardan himoya qilish qobiliyatimiz o'rtasida yuzaga keladigan nomutanosiblikni tavsiflaydi. Siz tirik bo'lolmaysiz va ROS hosil qila olmaysiz, chunki ular metabolizmning oddiy qismidir, ammo Altsgeymer miyasida oksidlovchi stress yo'qoladi va miyaning unga qarshi kurasha olmasligi kasallikning rivojlanishiga olib keladi, bu bizning neyronlarimizga zarar etkazadi. oqsillar va DNK. Bu zarar biz oksidlovchi stress deb ataladigan narsadir. Ammo oksidlovchi stress miyada sodir bo'lganda qanday ko'rinadi? Bu lipid peroksidatsiyasi va oqsilning noto'g'ri qatlamlanishiga o'xshaydi.
Altsgeymerdagi oksidlovchi stress haydovchilari
Lipid peroksidatsiyasi oksidlovchi stressning eng keng tarqalgan natijalaridan biridir. Bu neyronlar uchun juda halokatli, chunki ularning plazma membranalarida ko'p miqdorda ko'p to'yinmagan yog'li kislotalar mavjud. Ko'p to'yinmagan yog'li kislotalar oksidlanishga moyil. Bu jarayon hujayra membranasining xususiyatlarini o'zgartiradi, uning suyuqligi, o'tkazuvchanligi va membrana bilan bog'langan oqsillarning funktsiyasiga ta'sir qiladi. Bu neyronlarning muhim funktsiyalarini va neyronlarning bir-biri bilan aloqa qilish qobiliyatini saqlaydi.
Proteinning oksidlanishi oqsil tuzilishi va funktsiyasining o'zgarishiga olib keladi. Bu ferment faolligi va retseptorlari faoliyatini buzishi, neyronlarning normal biokimyoviy va metabolik jarayonlarini inhibe qilishi mumkin.
Va biz katta miqdordagi oksidlovchi stress bilan kurashayotgan Altsgeymer miyasida nimani ko'ramiz?
Oksidlanish stressi amiloid-beta ishlab chiqarish va to'planishini kuchaytirishi mumkin. Ushbu peptid o'z-o'zidan oksidlovchi stressni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa zararning yomon aylanishini yaratadi. Bundan tashqari, oksidlovchi shikastlangan oqsillar va lipidlar agregatlar hosil bo'lishiga moyil bo'lib, bu amiloid-beta plitalarining shakllanishini kuchaytirishi mumkin.
Oksidlanish stressining roli Altsgeymerning yana bir xususiyati bo'lgan tauning giperfosforilatsiyasida ham yaqqol namoyon bo'ladi. Oksidlanish stressi sharoitida tau giperfosforilatsiyasiga olib kelishi mumkin bo'lgan bir nechta kinazalarning (boshqa oqsillarga fosfat guruhlarini qo'shadigan fermentlar) faollashuvi kuchayadi. Giperfosforillangan tau agregatsiyaga ko'proq moyil bo'lib, ADning yana bir o'ziga xos belgisi bo'lgan neyrofibrilyar chigallarning shakllanishiga olib keladi.
Bundan tashqari, oksidlovchi stress apoptoz yoki dasturlashtirilgan hujayra o'limi deb ataladigan jarayon orqali ADda neyronlarning o'limiga olib kelishi mumkin. Oksidlanish stressiga surunkali ta'sir qilish bu yo'lni ishga tushirishi mumkin, bu neyronlarning yo'qolishiga va kognitiv simptomlarning yomonlashishiga olib keladi.
Altsgeymer kasalligi (AD) miyasida kuzatiladigan asosiy xususiyatlar bo'lgan proteinopatiya va reaktiv kislorod turlarining (ROS) haddan tashqari ishlab chiqarilishi neyronlarning toksikligiga yordam beradi.
Sharma, C. va Kim, SR (2021). Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress va proteinopatiyani bog'lash. Antioksidantlar, 10(8), 1231. https://doi.org/10.3390/antiox10081231
Buni boshqa yo'l bilan yana bir bor aytaman, agar bu sizning uyingizga tegmagan bo'lsa.
Oksidativ stress Altsgeymer kasalligida shunchaki kuzatuvchi rol o'ynamaydi. Bu faqat ilmiy adabiyotlarda topilgan assotsiatsiyaviy bog'liqlik emas. Altsgeymerning miyasidagi oksidlovchi stress kuchli va makkor kuch bo'lib, kasallikning rivojlanishi va rivojlanishini faol ravishda boshqaradi. Uning nazoratsiz hukmronligi miyaning tanazzulga uchrashini qo'zg'atadi va tezlashtiradi, Altsgeymer kasalligiga xos bo'lgan degeneratsiyani tinimsiz kuchaytiradi.
Tekshirilmagan oksidlovchi stress Altsgeymerning xarakterli belgilari: amiloid-beta plitalari va tau chigallarining shakllanishiga olib keladigan neyrokimyoviy hodisalarni keltirib chiqaradi.
Nima uchun Altsgeymer miyasida oksidlovchi stress tekshirilmaydi? Chunki biz kasallik uchun ishlab chiqaradigan dori-darmonlar sabablar zanjirida etarlicha uzoqqa bormaydi, bu bizga umid qiladigan narsa beradi. Ular miya energiyasini tuzatmaydi. Ular Altsgeymer kasalligining ko'p holatlarida miya energiyasining inqirozidan kelib chiqadigan oksidlovchi stress kaskadini hal qilmaydi.
Yaxshiyamki, bizda Altsgeymer kasalligi miyasida oksidlovchi stress bilan kurashishga yordam beradigan ketogenik parhez mavjud.
Ammo ketogenik parhez buni qanday mexanizmlar yordamida amalga oshiradi?
Ketogenik parhezlar oksidlovchi stressni kamaytiradi
Birinchidan, miya energiyasini oshirish va ketogenik parhezning bir qismi bo'lgan mitoxondriyalar soni va funktsiyasini yaxshilash. katta ne'mat oksidlovchi stress bilan kurashish uchun. Neyronlar hujayralarning asosiy ishlashi va uy ishlarini bajarish uchun energiyaga muhtoj! Quvvatingiz yo'q paytda uy yumushlaringizni yoki ishingizni qanchalik yaxshi bajarasiz? Juda yaxshi emasmi? Ishlar to'planib qoldi va ishlar zo'rg'a bajarildimi yoki yaxshi bajarilmadimi? Aynan. Oksidlanish stressini nazorat ostida ushlab turish va miyadagi oksidlovchi stress va ROS o'rtasidagi muvozanatni boshqarish uchun miyangiz ketogenik parhezda paydo bo'ladigan energiyani qutqarishga muhtoj.
Ketoz paytida hosil bo'lgan asosiy keton tanasi bo'lgan b-gidroksibutirat (BHB) antioksidant xususiyatlarga ega ekanligi aniqlandi. ROS ning kamayishi mitoxondriyadagi elektron tashish zanjirining samaradorligini oshirish, elektron oqishini kamaytirish va keyinchalik ROS hosil bo'lishi orqali erishiladi. Umumiy ROS ishlab chiqarishni kamaytirish orqali BHB bilvosita oksidlovchi stress yukini kamaytirishi mumkin.
Ammo ketogenik parhez oksidlovchi stressni kamaytirishga yordam beradigan boshqa kuchli usullarga ega. Ketogenik parhezlar glutation (GSH) deb nomlanuvchi kuchli endogen (bizning tanamizda ishlab chiqarilgan) antioksidantni oshirishga qodir ekanligi isbotlangan.
Birgalikda natijalar shuni ko'rsatadiki, KD GSH biosintezini yuqori tartibga soladi, mitoxondrial antioksidant holatini yaxshilaydi va mtDNKni oksidlovchi tomonidan qo'zg'atilgan shikastlanishdan himoya qiladi.
Jarrett, SG, Milder, JB, Liang, LP, & Patel, M. (2008). Ketogenik parhez mitoxondriyal glutation darajasini oshiradi. Neyrokimyo jurnali, 106(3), 1044-1051. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05460.x
Ketogenik parhezda biz ko'rayotgan glutation ishlab chiqarishning ko'payishi, ehtimol, ketoz glutationning yangilanishida muhim rol o'ynaydigan koenzim NADPH ishlab chiqarishni rag'batlantiradi. Hujayralar etarli darajada NADPH ta'minotiga ega bo'lganda, ular oksidlangan glutatyonni (GSSG) yanada samaraliroq qaytarilgan, faol shaklga (GSH) aylantira oladi va shu bilan mustahkam antioksidant himoyani saqlaydi.
... antioksidantlar ishlab chiqarishni ko'paytirish (masalan, GSH) va detoksifikatsiya KD ning himoya ta'sirida vositachilik qilishda muhim bo'lishi mumkin bo'lgan fermentlar.
Milder, J. va Patel, M. (2012). Ketogenik parhez bilan oksidlovchi stress va mitoxondrial funktsiyani modulyatsiya qilish. Epilepsiya bo'yicha tadqiqotlar, 100(3), 295-303. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2011.09.021
Glutation ishlab chiqarish va yangilanishini qo'llab-quvvatlab, BHB ROSni zararsizlantirishga tayyor bo'lgan faol, kamaytirilgan glutation hovuzini saqlashga yordam beradi va o'zining mustaqil antioksidant xususiyatlarini namoyon etish orqali oksidlovchi stressni kamaytiradi. BHB va glutation o'rtasidagi bu simbiotik munosabatlar antioksidant himoyani kuchaytirishga xizmat qiladi, ayniqsa oksidlovchi stress halokatli ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan miyada muhim ahamiyatga ega.
Nega biz ketogenik parhezni oksidlovchi stressning vayronagarchiliklariga qarshi birinchi darajali himoya sifatida ishlatmaymiz? Nima uchun bu, ayniqsa, Altsgeymer kasalligining rivojlanishiga halokatli darajada yetarli ta'sir ko'rsatmasligi kontekstida, bizning hozirgi parvarishlash standartimiz sifatida taklif qilingan kuchli tanlov bo'lishi mumkin emas?
To'plangan klinik va klinik tadqiqotlar KD AD uchun foydali ekanligini ko'rsatdi. Potentsial asosiy mexanizmlar mitoxondrial funktsiyani yaxshilash, ichak mikrobiota tarkibini optimallashtirish va neyroinflamasyon va oksidlovchi stressni kamaytirishni o'z ichiga oladi.
Xu, Y., Zheng, F., Zhong, Q. va Zhu, Y. (2023). Ketogenik parhez Altsgeymer kasalligi uchun istiqbolli dori bo'lmagan aralashuv sifatida: mexanizmlar va klinik ta'sirlar. Altsgeymer kasalligining jurnali, (Bosib chiqarishdan oldin), 1-26. https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad230002
Muqobil yoqilg'i manbai orqali miya energiyasini qutqarish, mitoxondrial biogenezni oshirish va oksidlovchi stressni kamaytirish uchun yaxshilangan antioksidant xususiyatlar miya uchun ushbu metabolik terapiyani demans uchun yilning davosi sifatida ko'rsatish uchun etarli emasmi? Bu bo'lardi. Ammo ishoning yoki ishonmang, ketogenik parhezning ko'proq pleiotropik ta'siri bor, ular haqida bilishni xohlaysiz.
Altsgeymer kasalligida neyrotransmitter nomutanosibligi: Keto effekti
Faqat neyrotransmitter balansi va funktsiya darajasida aralashadigan dorilar, ochiqchasiga, daraxtlar uchun o'rmonni yo'qotadi. Ular mitoxondriyadagi yuqori oqim disfunktsiyasini, metabolizmni va Altsgeymer kasalligining patologik rivojlanishini kuchaytiradigan oksidlovchi stressni tartibga solmasdan turib, uzoq, kaskadli jarayonning yakuniy mahsulotiga e'tibor qaratmoqdalar. Ammo siz ketogenik parhez Altsgeymerda rivojlanayotgan neyrotransmitter bilan bog'liq muammolarga qanday yordam berishiga qiziqishingiz mumkin, shuning uchun o'rganishni davom ettiraylik!
Shunday qilib, keling, Altsgeymer kasalligida kuzatilgan neyrotransmitter muammolariga qaratilgan dori-darmonlarning foydasizligini ko'rib chiqishga qaytaylik, lekin ketogenik parhez ular paydo bo'lgandan keyin ular bilan kurashishning eng yaxshi varianti ekanligini tushunishda oldinga siljiymiz.
Glutamatingizni ushlab turing
Ushbu postda oldingi o'qiganingizdan esda tutingki, Memantin (Namenda) kabi NMDA retseptorlari antagonistlari glutamat faoliyatini tartibga solish uchun buyurilgan dorilardir. Aynan shunday bo'ladi: ketogenik parhez nojo'ya ta'sirlarsiz kuchli ta'sirga ega.
Aseton va b-gidroksibutirat (bHB) NMDA retseptorlarida glutamat ingibitorlari rolini o'ynashi kuzatilgan, bu ayniqsa bHB tomonidan namoyish etilgan faollikni ta'kidlaydi.
Pflanz, NC, Daszkowski, AW, Jeyms, KA va Mihic, SJ (2019). Ligandli ion kanallarining keton tanasi modulyatsiyasi. Neyrofarmakologiya, 148, 21-30. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.12.013
Nega biz bu maqsadda ketogenik parhezdan foydalanmaymiz va bu dorilarning bir qismi bo'lgan bosh aylanishi, bosh og'rig'i va chalkashlikning nojo'ya ta'siridan qochamiz?
KD pro- va antioksidant jarayonlar va qo'zg'atuvchi va inhibitiv neyrotransmitterlar o'rtasidagi muvozanatni samarali nazorat qilish orqali nevrologik muammolari bo'lgan bemorlarda terapevtik foyda keltirishi mumkin.
Pietrzak, D., Kasperek, K., Rękawek, P. va Piątkowska-Chmiel, I. (2022). Nevrologik kasalliklarda ketogenik parhezning terapevtik roli. Oziqalar, 14(9), 1952. https://doi.org/10.3390/nu14091952
Ketogenik parhezlar GABA ni modulyatsiya qiladi
Biroq, bu glutamatning toksik darajasini kamaytirish haqida emas. Qo'zg'atuvchi neyrotransmitter glutamat va inhibitiv neyrotransmitter gamma-aminobutirik kislota (GABA) o'rtasida muvozanat bo'lishi kerak. Ketogenik parhezning miya kimyosiga asosiy ta'siridan biri miyadagi asosiy inhibitiv neyrotransmitter (GABA) ni o'z ichiga oladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, keton tanalari miyada GABA ishlab chiqarishni ko'paytirishi mumkin. Bu Altsgeymer kasalligi bilan bog'liq, chunki Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarda GABAergik signalizatsiya ko'pincha buziladi va GABAergik ohangni yaxshilash kasallik tufayli buzilgan neyron tarmoqlarda muvozanatni tiklashga yordam beradi.
Bu ATP ishlab chiqarishning ko'payishiga va b-aminobutirik kislota (GABA: eng kuchli inhibitiv neyrotransmitter) va glutamat (asosiy qo'zg'atuvchi neyrotransmitter) sintezidagi o'zgarishlarga olib keladi.
Murakami, M. va Tognini, P. (2022). Ketogenik parhezning bioaktiv xususiyatlariga asoslangan molekulyar mexanizmlar. Oziqalar, 14(4), 782. https://doi.org/10.3390/nu14040782
Shuni ham yodda tutingki, kirish qismida biz xolinesteraza inhibitörleri deb nomlanuvchi dorilar sinfidan foydalanishni muhokama qildik. Ushbu dorilarning maqsadi Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarda tez-tez neyrotransmitter bo'lgan atsetilxolinning parchalanishini sekinlashtirish edi.
Ammo asetilkolin haqida nima deyish mumkin?
Asetilkolin xotira va o'rganishda asosiy rol o'ynaydigan neyrotransmitter bo'lib, Altsgeymer kasalligida sezilarli darajada kamayadi. Ketogenik parhez atsetilxolin darajasini to'g'ridan-to'g'ri oshirmasa ham, atsetilxolin funktsiyasini saqlab qolishga yordam beradigan tarzda miya sog'lig'ini qo'llab-quvvatlaydi. Oksidlanish stressini kamaytirish va mitoxondriyal funktsiyani qo'llab-quvvatlash orqali ketogenik parhez xolinergik neyronlarni (signallarni uzatish uchun atsetilxolindan foydalanadigan neyronlar) shikastlanishdan himoya qiladi.
Oksidlanish stressi va shikastlangan mitoxondriyalar atsetilxolinning chiqarilishi va retseptorlarini susaytirishi mumkinligini bilgan holda, ketogenik parhezga xos bo'lgan kuchli mexanizmlar orqali mitoxondriyal funktsiyani eksponent ravishda yaxshilash va oksidlovchi stressni kamaytirish haqida nima deyish mumkin? O'ylaymanki, Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarda ko'ngil aynish, qusish va diareya kabi umumiy nojo'ya ta'sirlarsiz atsetilxolin darajasining yaxshilanishini ko'rishimiz mumkin.
Altsgeymer kasalligida neyroyallig'lanishni engillashtirish: ketozning terapevtik ta'siri
Neyroyallig'lanish sizning immunitetingiz miyangizni infektsiya, shikastlanish yoki g'ayritabiiy protein to'planishidan himoya qilishga harakat qilganda sodir bo'ladi. Miyada immunitet reaktsiyasi paydo bo'lganda, mikrogliya va astrositlar tahdidga faol hujum qiladi. Va ular tahdidga hujum qilganda, ular bir qator yallig'lanish sitokinlarini chiqaradilar va chiqaradilar. Va xuddi otishmada bo'lgani kabi, ba'zi o'qlar aniq bo'lmagan tarzda aylanib o'tadi va ba'zi garov zararlari paydo bo'ladi.
Agar sizning oksidlovchi stress darajangiz yaxshi boshqarilsa, miya bu jarayondan tiklanishi va tiklanishi mumkin; bo'lmasa, unday emas. Va shu tarzda, neyroinflamasyon neyrodegenerativ jarayonlarni qo'zg'atishga yordam beradi.
Neyroyallig'lanish surunkali va to'xtovsiz bo'lib qolsa, bu mikrogliyalarning o'zini qanday tutishini (morfologiyasini) tom ma'noda o'zgartiradi va ularni "quvonchli" va hujumlar bilan shug'ullanishda tajovuzkor qiladi. Ushbu haddan tashqari faol holatda, mikroglia faqat kasal bo'lgan va saqlanib qolishi mumkin bo'lgan neyronlarni eyishni va yo'q qilishni boshlaydi!
Immunitet tizimining yomon ishlashi, miyani himoya qila olmaydigan qon-miya to'sig'i (BBB) yoki glyukoza gipometabolizmi (miya energiyasining pastligi) yoki mikronutrient etishmovchiligi tufayli yuqori darajadagi oksidlovchi stress - bularning barchasi neyro-yallig'lanishning to'xtovsiz kaskadiga olib kelishi mumkinligini tasavvur qilishingiz mumkin. . Va ajablanarli emaski, u neyrodegenerativ kasalliklarning, jumladan Altsgeymer kasalligining rivojlanishi va rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin.
Neyroyallig'lanish Altsgeymer kasalligining asosiy belgilaridan biridir.
Thakur, S., Dhapola, R., Sarma, P., Medhi, B. va Reddy, DH (2023). Altsgeymer kasalligida neyroinflamasyon: molekulyar signalizatsiya va terapevtikadagi hozirgi taraqqiyot. Yallig'lanish, 46(1), 1-17. https://doi.org/10.1007/s10753-022-01721-1
Agar siz hali ham neyroinflamasyon va oksidlovchi stress o'rtasidagi farqlar va ularning qanday bog'liqligi haqida biroz chalkashib ketayotgan bo'lsangiz, quyidagi maqolani foydali deb topishingiz mumkin.
Ketogenik parhez neyroyallig'lanishni kamaytiradigan mexanizmlarga o'tishdan oldin, keling, hozirgacha tushunchamizni ko'rib chiqaylik.
Ketonlar miyani yoqib yuboradi va miya energiyasini qutqaradi. Agar miya energiya uchun och bo'lsa, u stress va qo'zg'aluvchan bo'ladi. Oksidlanish stressi tomdan o'tib ketadi va narsalarni nazorat qilish uchun mikroelementlar tugaydi. Neyrotransmitterlar muvozanati buziladi (va ularning nomutanosibligida neyrotoksik; Glutamatni eslaysizmi?) va ularning neyrotransmitter retseptorlari parvarish qilish va ishlash uchun zarur bo'lgan aloqa yo'llarini buzadi va buzadi. Neyroyallig'lanish to'xtovsiz qayta aloqa orqali yuzaga keladi va miyada surunkali holatga keladi.
Shuningdek, biz keton tanalari miyaning antioksidant qobiliyatini bevosita va bilvosita oshirishi mumkinligini bilib oldik. Va agar shunday bo'lsa, ketogenik parhezning afzalliklari to'xtatildimi? Agar "hamma" bo'lsa, ketogenik parhez Altsgeymer kasalligi kabi neyrodegenerativ miya jarayonini taklif qilishi mumkin bo'lsa, bu etarli emasmi? Kasallikning barcha mexanizmlarini yaxshilashga yordam beradigan biror narsa borligidan juda xotirjam bo'lmaymizmi?
Biz bo'lardik! Va biz! Ammo bu ketogenik parhez neyroinflamasyon bilan kurashishga yordam beradigan yagona usullar emas. Ushbu blog posti shu erda to'xtashi mumkin. Ammo men ketogenik parhezning miya sog'lig'iga ko'plab pleiotrop ta'sirini tushunishingizni chindan ham xohlayman, shuning uchun bizda buning bir qismini ham bajaradigan dori-darmonlar yo'qligini hammaning boshidan o'tkaza olaman!
Mikrogliyani yumshatish: ketogenik parhezning ko'rinmas nevrologik foydasi
Yuqorida aytib o'tilganidek, mikroglial hujayralar neyroinflamasyonda muhim rol o'ynaydi.
Neyroyallig'lanish mikrogliya faollashuvi va o'simta nekrozi omili (TNF), interleykinlar (IL-1b, IL-6) va erkin radikallar kabi yallig'lanish omillarining ko'payishi bilan bog'liq bo'lib, bu progressiv disfunktsiyaga yoki miyada hujayra o'limiga olib kelishi mumkin.
Pietrzak, D., Kasperek, K., Rękawek, P. va Piątkowska-Chmiel, I. (2022). Nevrologik kasalliklarda ketogenik parhezning terapevtik roli. Nutrients, 14(9), 1952. https://doi.org/10.3390/nu14091952
Keto: Yallig'lanish yo'llarining asosiy regulyatori
Ketogenik parhez yallig'lanishga qarshi kurashadigan juda ko'p turli mexanizmlar mavjud va uning molekulyar signalizatsiya organi sifatida turli yallig'lanish yo'llariga ta'siri haqiqatan ham ularning eng ta'sirchanlaridan biridir!
Ketogenik parhezning NLRP3 yallig'lanishiga ta'siri
Birinchidan, BHB (ketogenik parhezda ishlab chiqarilgan keton tanalaridan biri) NLRP3 yallig'lanishi deb ataladigan narsani inhibe qiladi. Bu tug'ma immunitet reaktsiyasi va yallig'lanishda hal qiluvchi rol o'ynaydigan protein kompleksidir. Mikrogliya va boshqa hujayra turlari tomonidan faollashtirilganda, u organizmdagi yallig'lanish jarayonlariga hissa qo'shadigan IL-1b va IL-18 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishini keltirib chiqaradi.
Ketogenik parhezlar bu jarayonni inhibe qilishda rol o'ynaydi. NLRP3 yallig'lanishini inhibe qilish orqali BHB yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishini kamaytirishga yordam beradi va yallig'lanish reaktsiyasini susaytiradi.
Shunday xulosaga keldi KD NLRP3 yallig'lanishi orqali OA ning yallig'lanish javobini inhibe qildi, shunday qilib artikulyar xaftaga himoya qiladi. Yallig'lanish sitoplazmasida joylashgan oqsil majmuasi bo'lib, u yallig'lanish reaktsiyasini tartibga solishda ishtirok etadi.
Kong, G., Vang, J., Li, R., Huang, Z. va Vang, L. (2022). Ketogenik parhez osteoartritda NLRP3 yallig'lanishini inhibe qilish orqali yallig'lanishni yaxshilaydi. Artrit tadqiqotlari va terapiyasi, 24(1), 113. https://doi.org/10.1186/s13075-022-02802-0
BHB NLRP3 yallig'lanishini bir nechta mexanizmlar bilan inhibe qilishi mumkin. Bu NLRP3 yallig'lanish kompleksining birikmasini inhibe qiladi, uning faollashishiga to'sqinlik qiladi. Yallig'lanishga qarshi faol sitokinlarni ishlab chiqarishni inhibe qiladi, masalan, IL-1b yallig'lanish faolligini kamaytiradi. Va u yallig'lanishda ishtirok etgan genlarning ifodasini tartibga soluvchi NF-kB transkripsiya omilining faolligini modulyatsiya qilishi mumkin.
Keling, so'nggi jumlani yana bir bor o'qib chiqaylik. Yallig'lanishda ishtirok etadigan genlarning ifodasini tartibga soladi. Menga Altsgeymerga qarshi dori vositasini ko'rsating, u buni muvaffaqiyatli bajaradi.
HCA2 ning ketogenik kalitlari
Ketogenik parhezda ishlab chiqarilgan keton bo'lgan beta-gidroksibutirat (BHB) o'ynagan yana bir rol uning gidroksikarboksilik kislota retseptorlari 2 (HCA2) yoki G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari 109A (GPR109A) bilan o'zaro ta'siridir. Bu keton tanasi HCA2 va faollashtiradi yallig'lanishni kamaytirish uchun hujayra ichida signal yuboradi.
Keling, prostaglandinlar haqida gapiraylik. Prostaglandinlar tanamizdagi kimyoviy moddalar bo'lib, yallig'lanishda rol o'ynaydi. Ular hujayralarga signal olib, yallig'lanishni bildiruvchi xabarchilar kabi harakat qilishadi. BHB bu prostaglandinlarni ishlab chiqarishni kamaytiradi. BHB HCA2 ni faollashtirganda, u yallig'lanishli matnli xabarlarni yuborishni to'xtatish uchun hujayralarga signal yuboradi. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, BHB hujayralar uchun "ovozni o'chirish" tugmasi bo'lib, ularning yallig'lanishni kuchaytiruvchi juda ko'p xabarlarni chiqarishiga yo'l qo'ymaydi.
Prostaglandinlar ishlab chiqarishni kamaytirish va yallig'lanish reaktsiyasini susaytirish orqali BHB tanadagi yallig'lanishni nazorat qilishga yordam beradi. Bu ketogenik parhezning BHB ishlab chiqarishning ko'payishi bilan yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lishining bir usuli.
Ketogenik parhez: yallig'lanishga qarshi kurashish uchun ichak-miya o'qi transformatori
Ichak mikrobiomasi Altsgeymer kasalligining rivojlanishiga ta'sir qiladi deb ishoniladi. Buni metabolitlarning mikrobioma ishlab chiqarishi, neyrotransmitterlarga ta'siri, immun tizimining modulyatsiyasi va yallig'lanish va qon-miya to'sig'ining (BBB) yaxlitligiga potentsial ta'siri orqali amalga oshiriladi.
ADda ichak mikrobiotasi va GMBA [ichak mikrobiota-miya o'qi] ning roli katta ahamiyatga ega. Ichak bakteriyalarining tarkibi har qanday yoshga bog'liq nevrologik kasalliklarga, masalan, AD va kayfiyatning buzilishiga keskin ta'sir qiladi.
Varesi, A., Pierella, E., Romeo, M., Piccini, GB, Alfano, C., Byorklund, G., Oppong, A., Ricevuti, G., Esposito, C., Chirumbolo, S., & Paskaly, A. (2022). Altsgeymer kasalligida ichak mikrobiotasining potentsial roli: diagnostikadan davolashgacha. Oziqalar, 14(3), 668. https://doi.org/10.3390/nu14030668
Ketogenik parhez ichak mikrobiomasida sezilarli o'zgarishlarga olib keladi. U foydali bakteriyalarning ko'payishiga yordam beradi va potentsial zararli mikroblarning ko'pligini kamaytiradi. Mikrob tarkibidagi bu o'zgarish miya faoliyatiga va ichak-miya o'qi orqali yallig'lanishga chuqur ta'sir qiladi.
Nega? Ichak mikrobiomasi asab tizimi bilan o'zaro aloqada bo'lishi mumkin bo'lgan turli metabolitlar va signalizatsiya molekulalarini ishlab chiqaradi. Ushbu molekulalar bevosita miya funktsiyasiga ta'sir qilishi va yallig'lanish jarayonlarini modulyatsiya qilishi mumkin. Ketogenik parhezning yallig'lanishni kamaytirish qobiliyati, hech bo'lmaganda qisman uning ichak mikrobiotasiga ta'siri orqali vositachilik qilishi mumkin. Bu ketogenik parhez neyroyallig‘lanishga qarshi kurashda yordam beradigan va Altsgeymer demensiyasida kuzatilgan yana bir asosiy kasallik jarayonini modulyatsiya qiladigan yana bir mexanizm.
Nega biz Altsgeymer kasalligi kabi neyrodegenerativ jarayon bilan og'rigan odamda miyada sog'lom yallig'lanish holatiga yordam beradigan aralashuvdan foydalanmasligimiz kerak?
Mikrobiotaning tarkibi kasallikning rivojlanishiga va rivojlanishini inhibe qilishga ta'sir qilishi mumkin va nevrologik kasalliklar uchun boshqa potentsial terapevtik strategiyani ko'rsatishi mumkin.
Pietrzak, D., Kasperek, K., Rękawek, P. va Piątkowska-Chmiel, I. (2022). Nevrologik kasalliklarda ketogenik parhezning terapevtik roli. Oziqalar, 14(9), 1952. https://doi.org/10.3390/nu14091952
Agar siz ketogenik parhezning ushbu bo'limda muhokama qilingan mikrobioma bilan bog'liq boshqa omillarga ta'sirini tushunmoqchi bo'lsangiz, xulosaga o'tishdan oldin quyidagi qo'shimcha maqolalarga qarang.
Xulosa: Altsgeymer kasalligi va ketogenik parhezning ajralmas roli
Shunday qilib, ketogenik parhez sizning yaqinlaringizning (yoki sizning) kognitiv pasayishining bir qismi bo'lgan barcha asosiy patologik mexanizmlarni tuzatadimi? Balki. Lekin, ehtimol, yo'q. Agar oksidlovchi stress og'ir metallar yuki, mog'or zaharlanishi, yashirin infektsiyalar yoki boshqa turli omillar ta'sirida qo'zg'atadigan bo'lsa, ehtimol siz qo'shimcha yordamga muhtoj bo'lasiz. Kasallikning rivojlanishi mitoxondriyaning rivojlanishi uchun zarur bo'lgan muhim mikroelementlarning etarli emasligi yoki etishmasligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Altsgeymer kasalligi va turli fenotiplar uchun turli harakatlantiruvchi omillar mavjud. Ushbu maqolaning maqsadi ketogenik parhez har qanday kasallikning rivojlanishining bir qismi bo'lgan barcha asosiy patologik mexanizmlarni tuzatadimi yoki yo'qmi, deb bahslashish yoki bahslashish emas.
Ushbu maqolaning maqsadi va maqsadi ketogenik parhez bizda mavjud bo'lgan eng keng qamrovli va neyroprotektiv davolash usuli ekanligini ta'kidlashdir. Sizga samarali tarzda xabar berish uchun, agar biror narsa Altsgeymer kasalligining rivojlanishini bir nechta qo'shimcha mexanizmlar orqali to'xtatish yoki sekinlashtirish imkoniyatiga ega bo'lsa, bu, ochiqchasiga, ketogenik parhezdir.
Va nihoyat, ushbu maqola sizning nevrologingiz tomonidan tayinlangan muolajalar dahshatli va qaytarib bo'lmaydigan prognoz sifatida noto'g'ri tasvirlangan narsalarni hal qilishning yagona yo'li ekanligi haqidagi noto'g'ri tushunchani yo'q qilish uchun yozilgan. Ushbu postda tasvirlangan ushbu asosiy omillarga ketogenik parhez kabi kuchli aralashuvga kirish imkoni berilganda, men ishonchim komil emas. Hech bo'lmaganda, ko'p hollarda, menimcha, rivojlanishning sekinlashishi mumkin.
Sizning miyangiz yoki yaqinlaringiz neyrodegeneratsiyani qaytarib bo'lmaydigan darajada davom etayotganda, sog'liqni saqlash sohasi mutaxassislari ilmiy kashfiyotlar tezligiga yetishini kutib o'tirmang.
Siz ularga (yoki o'zingizga) yordam berish uchun ketogenik bo'yicha o'qitilgan dietolog yoki ovqatlanish mutaxassisi bilan ishlashingiz mumkin. Agar sizda erta engil kognitiv buzilish (MCI) yoki Altsgeymerning keyingi bosqichi bo'lsa va unga g'amxo'rlik qilayotgan bo'lsangiz, yordam va foyda olishingiz mumkin. mening onlayn dasturim.
Qaerga yordam so'rashga qaror qilsangiz ham, kutmang.
Men sizga aytish uchun keldim, hech kim sizni yoki sizning yaqiningizni demans jag'laridan qutqara olmaydi. Ketogenik parhezni amalga oshirish harakati amalga oshirilishi mumkin va u erda juda ko'p yordam mavjud.
Men sizga sayohatingizga muhabbat yuboraman.
Agar siz ekzogen ketonlar haqida ma'lumot izlayotgan bo'lsangiz, quyidagi maqolalar foydali bo'lishi mumkin.
Manbalar
Achanta, LB va Rae, CD (2017). Miyadagi b-gidroksibutirat: bitta molekula, bir nechta mexanizmlar. Neyroximyoviy tadqiqotlar, 42(1), 35-49. https://doi.org/10.1007/s11064-016-2099-2
Almulla, AF, Supasitthumrong, T., Amrapala, A., Tunvirachaisakul, C., Jaleel, A.-KKA, Oxenkrug, G., Al-Hakeim, HK, & Maes, M. (2022). Altsgeymer kasalligida triptofan kataboliti yoki kinurenin yo'li: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Altsgeymer kasalligining jurnali, 88(4), 1325-1339. https://doi.org/10.3233/JAD-220295
Altayyar, M., Nasser, JA, Thomopoulos, D., & Bruneau, M. (2022). Fiziologik ketozning kognitiv miyaga ta'siri: hikoyaviy sharh. Oziqalar, 14(3), 3-modda. https://doi.org/10.3390/nu14030513
Alves, F., Kalinowski, P. va Ayton, S. (2023). Anti-b-amiloid preparatlari sabab bo'lgan tezlashtirilgan miya hajmini yo'qotish: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. nevrologiya, 100(20), e2114-e2124. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207156
Altsgeymer belgilari: miyadagi o'zgarishlar. (nd). Olingan: 21-yil 2023-may https://www.healthline.com/health-news/can-alzheimers-be-detected-30-years-before-it-appears
Ardanaz, CG, Ramirez, MJ va Solas, M. (2022). Altsgeymer kasalligida miya metabolizmidagi o'zgarishlar. Xalqaro Molekulyar Fanlar jurnali, 23(7), 7-modda. https://doi.org/10.3390/ijms23073785
Bohnen, JLB, Albin, RL va Bohnen, NI (2023). Engil kognitiv buzilish, Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligida ketogenik aralashuvlar: tizimli ko'rib chiqish va tanqidiy baholash. Nevrologiyada chegaralar, 14, 1123290. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1123290
Kostantini, LC, Barr, LJ, Vogel, JL va Xenderson, ST (2008). Gipometabolizm Altsgeymer kasalligida terapevtik maqsad sifatida. BMC nevrologiyasi, 9(2-ilova), S16. https://doi.org/10.1186/1471-2202-9-S2-S16
Croteau, E., Castellano, CA, Fortier, M., Bocti, C., Fulop, T., Paquet, N., & Cunnane, SC (2018). Kognitiv jihatdan sog'lom keksa kattalarda, engil kognitiv buzilishlarda va erta Altsgeymer kasalligida miya glyukoza va keton metabolizmini tasavvurlar bo'yicha taqqoslash. Eksperimental Gerontologiya, 107, 18-26. https://doi.org/10.1016/j.exger.2017.07.004
Kullingford, TE (2004). ketogenik parhez; yog 'kislotalari, yog' kislotalari bilan faollashtirilgan retseptorlari va nevrologik kasalliklar. Prostaglandinlar, leykotrienlar va efir moylari, 70(3), 253-264. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2003.09.008
Cunnane, S., Nugent, S., Roy, M., Courchesne-Loyer, A., Croteau, E., Tremblay, S., Castellano, A., Pifferi, F., Bocti, C., Paquet, N. ., Begdouri, H., Bentourkia, M., Turcotte, E., Allard, M., Barberger-Gateau, P., Fulop, T., & Rapoport, S. (2011). MIYA YONIG'ILIGI METABOLIZMASI, KARISHI VA ALTSGEYMER KASALLIKLARI. Oziqlantirish (Burbank, Los-Anjeles okrugi, Kaliforniya), 27(1), 3-20. https://doi.org/10.1016/j.nut.2010.07.021
Dilliraj, LN, Schiuma, G., Lara, D., Strazzabosco, G., Klement, J., Giovannini, P., Trapella, C., Narducci, M. va Rizzo, R. (2022). Ketozning evolyutsiyasi: klinik sharoitlarga potentsial ta'sir. Oziqalar, 14(17), 17-modda. https://doi.org/10.3390/nu14173613
Gano, LB, Patel, M. va Rho, JM (2014). Ketogenik parhezlar, mitoxondriyalar va nevrologik kasalliklar. Lipid tadqiqotlari jurnali, 55(11), 2211-2228. https://doi.org/10.1194/jlr.R048975
Gomora-Garsiya, JC, Montiel, T., Xüttenrauch, M., Salsido-Gomes, A., Garsia-Velazkes, L., Ramiro-Kortes, Y., Gomora, JC, Kastro-Obregon, S. va Massieu , L. (2023). Keton tanasining ta'siri, D-b-gidroksibutirat, Sirtuin2-mitoxondrial sifat nazorati va autofagiya-lizosomal yo'lni vositachilik bilan tartibga solishga ta'siri. hujayralar, 12(3), 3-modda. https://doi.org/10.3390/cells12030486
Grammatikopoulou, MG, Goulis, DG, Gkiouras, K., Theodoridis, X., Gkouskou, KK, Evangeliou, A., Dardiotis, E., & Bogdanos, DP (2020). Ketogami yoki Ketoga emasmi? Ketogenik terapiyaning Altsgeymer kasalligiga ta'sirini baholash bo'yicha tasodifiy nazorat ostida sinovlarni tizimli ko'rib chiqish. Oziqlanish sohasidagi yutuqlar, 11(6), 1583-1602. https://doi.org/10.1093/advances/nmaa073
Jarrett, SG, Milder, JB, Liang, L.-P. va Patel, M. (2008). Ketogenik parhez mitoxondriyal glutation darajasini oshiradi. Neyroximiya jurnali, 106(3), 1044-1051. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05460.x
Jiang, Z., Yin, X., Vang, M., Chen, T., Vang, Y., Gao, Z. va Vang, Z. (2022). Neyrodejenerativ kasalliklarda neyroinflamatsiyaga ketogenik parhezning ta'siri. Qarish va kasallik, 13(4), 1146. https://doi.org/10.14336/AD.2021.1217
Kalani, K., Chaturvedi, P., Chaturvedi, P., Kumar Verma, V., Lal, N., Awasthi, SK va Kalani, A. (2023). Altsgeymer kasalligida mitoxondrial mexanizmlar: terapevtik izlanishlar. Bugungi kunda giyohvand moddalarni topish, 28(5), 103547. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103547
Kashiwaya, Y., Takeshima, T., Mori, N., Nakashima, K., Clarke, K., & Veech, RL (2000). D-b-gidroksibutirat Altsgeymer va Parkinson kasalliklari modellarida neyronlarni himoya qiladi. Milliy fanlar akademiyasining ilmiy ishlari, 97(10), 5440-5444. https://doi.org/10.1073/pnas.97.10.5440
Ketogenik parhez Altsgeymer kasalligining sichqoncha modelida kognitiv buzilish va neyroyallig'lanishni yaxshilaydi - Xu - 2022 - CNS Neuroscience & Therapeutics - Wiley Online Library. (nd). Olingan: 24-yil 2023-may https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cns.13779
Koh, S., Dupuis, N. va Auvin, S. (2020). Ketogenik parhez va neyroinflamasyon. Epilepsiya tadqiqotlari, 167, 106454. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2020.106454
Kong, G., Vang, J., Li, R., Huang, Z. va Vang, L. (2022). Ketogenik parhez osteoartritda NLRP3 yallig'lanishini inhibe qilish orqali yallig'lanishni yaxshilaydi. Artrit tadqiqotlari va terapiya, 24, 113. https://doi.org/10.1186/s13075-022-02802-0
Kumar, A., Sharma, M., Su, Y., Singx, S., Xsu, F.-C., Neth, BJ, Register, TC, Blennow, K., Zetterberg, H., Craft, S. , & Deep, G. (2022). Plazmadagi kichik hujayradan tashqari pufakchalar engil kognitiv buzilishlari bo'lgan ishtirokchilarda modifikatsiyalangan O'rta er dengizi-ketogenik dietaning molekulyar ta'sirini ko'rsatadi. Miya aloqalari, 4(6), fcac262. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcac262
Lilamand, M., Mouton-Liger, F. va Paquet, C. (2021). Altsgeymer kasalligida ketogenik parhez terapiyasi: yangilangan sharh. Klinik ovqatlanish va metabolik parvarish bo'yicha hozirgi fikr, Chop etishdan oldin nashr qilish. https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000759
Makdonald, R., Barns, K., Hastings, C. va Mortiboys, H. (2018). Parkinson kasalligi va Altsgeymer kasalligida mitoxondriyal anomaliyalar: mitoxondriyani terapevtik tarzda yo'naltirish mumkinmi? Biokimyoviy jamiyat operatsiyalari, 46(4), 891-909. https://doi.org/10.1042/BST20170501
Mentzelou, M.; Dakanalis, A.; Vasios, GK; Gialeli, M.; Papadopulu, SK; Giaginis, C. Ketogenik parhezning neyrodegenerativ va psixiatrik kasalliklar bilan aloqasi: asosiy tadqiqotlardan klinik amaliyotgacha bo'lgan ko'lamli sharh. Oziqalar 2023, 15, 2270. https://doi.org/10.3390/nu15102270
Milder, J. va Patel, M. (2012). Ketogenik parhez bilan oksidlovchi stress va mitoxondrial funktsiyani modulyatsiya qilish. Epilepsiya tadqiqotlari, 100(3), 295-303. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2011.09.021
Inson patologiyalarida mitoxondrial disfunktsiya | DIGITAL.CSIC. (nd). Olingan: 24-yil 2023-may https://digital.csic.es/handle/10261/152309
Murakami, M. va Tognini, P. (2022). Ketogenik parhezning bioaktiv xususiyatlari asosidagi molekulyar mexanizmlar. Oziqalar, 14(4), 4-modda. https://doi.org/10.3390/nu14040782
Napolitano, A., Longo, D., Lucignani, M., Pasquini, L., Rossi-Espagnet, MC, Lucignani, G., Maiorana, A., Elia, D., De Liso, P., Dionisi-Vici , C. va Cusmai, R. (2020). Ketogenik parhez epilepsiya bilan og'rigan bemorlarda in Vivo glutation darajasini oshiradi. Metabolitlar, 10(12), 12-modda. https://doi.org/10.3390/metabo10120504
Pflanz, NC, Daszkowski, AW, Jeyms, KA va Mihic, SJ (2019). Ligandli ion kanallarining keton tanasi modulyatsiyasi. Neyrofarmakologiya, 148, 21-30. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.12.013
Pietrzak, D., Kasperek, K., Rękawek, P. va Piątkowska-Chmiel, I. (2022a). Nevrologik kasalliklarda ketogenik parhezning terapevtik roli. Oziqalar, 14(9), 9-modda. https://doi.org/10.3390/nu14091952
Pietrzak, D., Kasperek, K., Rękawek, P. va Piątkowska-Chmiel, I. (2022b). Nevrologik kasalliklarda ketogenik parhezning terapevtik roli. Oziqalar, 14(9), 1952. https://doi.org/10.3390/nu14091952
Raulin, A.-C., Doss, SV, Trottier, ZA, Ikezu, TC, Bu, G., & Liu, C.-C. (2022). Altsgeymer kasalligida ApoE: patofiziologiya va terapevtik strategiyalar. Molekulyar neyrodegeneratsiya, 17(1), 72. https://doi.org/10.1186/s13024-022-00574-4
Rho, J. va Stafstrom, C. (2012). Ketogenik parhez turli xil nevrologik kasalliklarni davolash paradigmasi sifatida. Farmakologiyada chegara, 3. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2012.00059
Ribarich, S. (2023). Miyaning sinaptik strukturaviy va funktsional baholashi bilan Altsgeymer kasalligida erta kognitiv pasayishni aniqlash. Biotibbiyot, 11(2), 2-modda. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020355
Schain, M. va Kreisl, WC (2017). Neyrodegenerativ kasalliklarda neyroyallig'lanish - Sharh. Joriy Nevrologiya va Neyrologiya hisobotlari, 17(3), 25. https://doi.org/10.1007/s11910-017-0733-2
Sharma, C. va Kim, SR (2021). Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress va proteinopatiyani bog'lash. Antioksidantlar, 10(8), 8-modda. https://doi.org/10.3390/antiox10081231
Shimshek, H. va Uçar, A. (2022). Ketogenik parhez terapiyasi Altsgeymer kasalligi yoki engil kognitiv buzilishlar uchun vositami?: Tasodifiy nazorat ostida bo'lgan sinovlarning hikoyaviy sharhi. Gerontologiyaning yutuqlari, 12(2), 200-208. https://doi.org/10.1134/S2079057022020175
Simunkova, M., Alwasel, SH, Alhazza, IM, Jomova, K., Kollar, V., Rusko, M., & Valko, M. (2019). Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress va boshqa patologiyalarni boshqarish. Toksikologiya arxivi, 93(9), 2491-2513. https://doi.org/10.1007/s00204-019-02538-y
Sridxaran, B. va Li, M.-J. (2022). Ketogenik parhez: Altsgeymer kasalliklarini va uning patologik mexanizmlarini boshqarish uchun istiqbolli neyroprotektiv kompozitsiya. Hozirgi molekulyar tibbiyot, 22(7), 640-656. https://doi.org/10.2174/1566524021666211004104703
Strope, TA va Wilkins, HM (2023). Amiloid prekursor oqsili va mitoxondriya. Nörobiyologiyada hozirgi nuqtai, 78, 102651. https://doi.org/10.1016/j.conb.2022.102651
Thakur, S., Dhapola, R., Sarma, P., Medhi, B. va Reddy, DH (2023). Altsgeymer kasalligida neyroinflamasyon: Molekulyar signalizatsiya va terapevtikadagi hozirgi taraqqiyot. Yallig'lanish, 46(1), 1-17. https://doi.org/10.1007/s10753-022-01721-1
Varesi, A., Pierella, E., Romeo, M., Piccini, GB, Alfano, C., Byorklund, G., Oppong, A., Ricevuti, G., Esposito, C., Chirumbolo, S., & Paskaly, A. (2022). Altsgeymer kasalligida ichak mikrobiotasining potentsial roli: diagnostikadan davolashgacha. Oziqalar, 14(3), 668. https://doi.org/10.3390/nu14030668
Qon tomir demansning turmush tarzi va ovqatlanishning oldini olish strategiyalari - ProQuest. (nd). 27-yil 2022-yanvarda olindi https://www.proquest.com/openview/44d6b91873db89a2ab8b1fbe2145c306/1?pq-origsite=gscholar&cbl=18750&diss=y
Vang, J.-H., Guo, L., Vang, S., Yu, N.-W. va Guo, F.-Q. (2022). Kognitiv funktsiyalarni yaxshilash uchun b-gidroksibutiratning potentsial farmakologik mexanizmlari. Farmakologiya bo'yicha joriy fikr, 62, 15-22. https://doi.org/10.1016/j.coph.2021.10.005
Uorren, Idoralar, Saito, ER va Bikman, BT (nd). Ketogenik parhez Hipokampal mitoxondriyal samaradorlikni oshiradi. 2.
Xu, Y., Zheng, F., Zhong, Q. va Zhu, Y. (2023). Ketogenik parhez Altsgeymer kasalligi uchun istiqbolli dori bo'lmagan aralashuv sifatida: mexanizmlar va klinik ta'sirlar. Altsgeymer kasalligining jurnali, 92(4), 1173-1198. https://doi.org/10.3233/JAD-230002
Yassine, HN, Self, W., Kerman, BE, Santoni, G., Navalpur Shanmugam, N., Abdullah, L., Golden, LR, Fonteh, AN, Harrington, MG, Gräff, J., Gibson, GE, Kalaria, R., Luchsinger, JA, Feldman, HH, Sverdlow, RH, Jonson, LA, Albensi, BC, Zlokovic, BV, Tanzi, R., … Bowman, GL (2023). Altsgeymer kasalligi va shunga o'xshash demanslarda ozuqaviy metabolizm va miya bioenergetikasi. Altsgeymer va demans, 19(3), 1041-1066. https://doi.org/10.1002/alz.12845
Yin, JX, Maalouf, M., Xan, P., Zhao, M., Gao, M., Dharshaun, T., Rayan, C., Whitelegge, J., Vu, J., Eisenberg, D., Reiman , EM, Schweizer, FE, & Shi, J. (2016). Ketonlar amiloidning kirib borishini bloklaydi va Altsgeymer modelida idrokni yaxshilaydi. Qarishning neyrobiologiyasi, 39, 25-37. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2015.11.018
Younes, L., Albert, M., Moghekar, A., Soldan, A., Pettigrew, C., & Miller, MI (2019). Altsgeymer kasalligining preklinik bosqichida biomarkerlardagi o'zgarishlar nuqtalarini aniqlash. Qarish nevrologiyasida chegaralar, 11. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2019.00074
Yudkoff, M., Daikhin, Y., Nissim, I., Lazarow, A., & Nissim, I. (2004). Ketogenik parhez, miya glutamat almashinuvi va tutilishni nazorat qilish. Prostaglandinlar, leykotrienlar va efir moylari, 70(3), 277-285. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2003.07.005
Chju, X., Bi, D., Chjan, Y., Kong, C., Du, J., Vu, X., Vey, Q. va Qin, H. (2022). Inson kasalliklari uchun ketogenik parhez: asosiy mexanizmlar va klinik qo'llash potentsiali. Signal uzatish va maqsadli terapiya, 7(1), 1-modda. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00831-w